0.1元入场捕鱼在药靶筛选鉴定及核酸药物研发领域取得重要进展

发布时间:2024-06-04 供稿单位:生命科学学院、科学技术处 撰稿:宋振波 点击次数:

  0.1元入场捕鱼药物基因和蛋白筛选国家工程实验室(以下简称“实验室”)是2008年国家发展和改革委员会在生物技术领域首批建立的十个国家工程实验室之一。近年来,实验室主要针对免疫相关疾病,如恶性肿瘤、自身免疫病、代谢性疾病等进行药靶筛选鉴定及新药研发,相关成果相继发表在Journal of Advanced Research(2024), Cell Chemical Biology (2023), Small (2023),Signal Transduction and Targeted Therapy (2022), Biosensors and Bioelectronics (2022)等期刊上。近日,实验室的相关研究更是取得重要进展。

  实验室赵永云研究员课题组联合四川大学宋旭教授课题组,在靶向“难以成药”靶点的药物研发领域取得新进展——

  良好的药物靶点是发现性质优良药物的前提和基础,选择合适的靶点可以提高药物的疗效、降低副作用。与人体疾病相关的致病蛋白中,超过80%的靶蛋白难以通过常规的方式靶向,这类靶点被称为“不可成药”靶点,主要原因是这类蛋白缺乏一个易于识别的可接近的口袋(结合位点),难以筛选有效药物。长期以来,不可成药靶点的药物研发是当前药物研究领域的一大挑战。

  课题组致力于多功能核酸分子的开发,其中作为“化学抗体”的核酸适配体具有对靶标无要求的特殊优势,提示核酸适配体是解决“不可成药”靶点配体缺乏的有力工具。据此,课题组针对当前三大不可成药靶点之一的无序结构蛋白c-Myc,体外筛选靶向结合c-Myc的核酸适配体,并以其为配体,化学偶联E3泛素连接酶的配体,设计开发了靶向降解c-Myc的核酸降解剂(ProMyc)(图1)。ProMyc不仅可通过泛素蛋白酶体途径显著降解c-Myc蛋白,同时也降解了与其形成异源二聚体的Max蛋白,协同抑制其转录活性,提升了药效。为提高ProMyc的成药性,利用课题组前期自主开发的DNA环化的稳定体系和依赖核酸适配体的靶向递送系统,解决核酸稳定性和靶向递送问题,在异种移植肿瘤模型小鼠中显著抑制了肿瘤的发生发展,为开发临床有效的c-Myc降解剂奠定了坚实的工作基础。此工作基于核酸适配体开发靶向降解剂,为解决不可成药靶点缺乏有效配体的问题提供了新思路,为“难以成药”靶点的药物研发提供了一种极具前景的药物发现途径。相关研究成果以“Antitumor Effect of Anti-c-Myc Aptamer-Based PROTAC for Degradation of the c-Myc Protein”为题于2024年4月发表于国际学术期刊《Advanced Science》上。实验室赵永云研究员和四川大学宋旭教授为本文共同通讯作者。

图1. ProMyc对c-Myc蛋白的靶向降解能力和抗肿瘤活性评价

  实验室鲍永利教授、宋振波副教授课题组在炎症性肠病(IBD)药靶鉴定方面取得重要进展——

  炎症性肠病(IBD),包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC),是全球性的慢性疾病,近年来其发病率不断上升且无良好的治愈方法,给患者带来了较大的健康困扰。目前IBD尚无有效的治疗靶点。

  课题组发现原癌基因睾丸特异性蛋白酶50(TSP50)在IBD发生中发挥重要作用,TSP50缺乏小鼠在DSS诱导下表现出更严重的结肠炎症状,包括体重迅速下降和死亡率增加。进一步的机制分析表明,TSP50的缺乏导致肠道干细胞(ISCs)中TGF-β信号通路的异常激活,阻碍了小鼠肠道中杯状细胞的分化,从而损害了粘膜的屏障功能,促进了肠道细菌与肠上皮之间的直接接触,从而增加了对结肠炎的易感性(图2)。该研究为IBD的治疗提供了新的靶点。相关研究成果以“TSP50 Attenuates DSS-Induced Colitis by Regulating TGF-β Signaling Mediated Maintenance of Intestinal Mucosal Barrier Integrity”为题于2024年3月发表于国际学术期刊《Advanced Science》上。实验室宋振波副教授、鲍永利教授为本文共同通讯作者。生命科学学院李嘉玮博士、钮春雪博士、艾慧涵博士为本文共同第一作者。

图2.TSP50通过TGF-β信号调控肠黏膜屏障模式图

  文章链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202309639

  文章链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202305893